広島大学大学院工学研究科応用化学専攻




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有機π分子含有リポソームの安定性
A. Ikeda, K. Ashizawa, Y. Tsuchiya, M. Ueda, K. Sugikawa, Formation of lipid membrane-incorporated small π-molecules bearing hydrophilic groups, RSC Adv., 6 (82), 78505–78513 (2016). (DOI: 10.1039/c6ra18635a)
19種類の有機π分子含有リポソームを作成し、その安定性を評価した。その結果、(i) 安定な有機π分子含有リポソームを形成するもの、(ii) 有機π分子が沈殿するもの、(iii) 有機π分子含有リポソームが不安定化し小さなリポソームもしくはミセルになるもの、(iv) バルク水溶液中に有機π分子が漏れ出すもの、の四つに分類できることがわかった。
Nineteen π-conjugated molecules were evaluated in terms of their ability to be stably incorporated into lipid membranes. The resulting lipid membrane-incorporated π-conjugated guest molecules (LMIGs) were classified into four categories, including (i) those that formed stable LMIGs; (ii) those where some of guest molecules precipitated; (iii) those that formed small self-aggregates consisting of lipids and/or guest molecules; and (iv) those that leaked some of the guest molecules into the bulk water.

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交換反応法を用いた水分散性フラーレンナノ粒子の合成
K. Sugikawa, K. Kozawa, M. Ueda, A. Ikeda, Size Controlled Fullerene Nanoparticles Prepared by Guest Exchange of γ-Cyclodextrin Complexes in Water, RSC Adv., 6 (78), 74696–74699 (2016). (DOI: 10.1039/c6ra16513c)
γ-シクロデキストリン/フラーレン水溶液にポリエチレングリコールを混合し加熱することで、サイズが均一なフラーレンナノ粒子が形成されることが明らかとなった。得られたフラーレンナノ粒子は水に分散可能であり、反応溶液のフラーレン濃度を変えるだけでナノ粒子のサイズを制御できることも明らかになった。
Water-dispersible fullerene nanoparticles were prepared by guest exchange of fullerene–γ- cyclodextrin complexes with polyethylene glycol in water. The fullerenes expelled from the γ-cyclodextrin cavity immediately aggregate into nanoparticles that are stable in water. The size and morphology of the nanoparticles could easily be controlled by changing the initial concentration of the complex.

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シクロデキストリンによる不飽和脂質からなるリポソーム破壊
A. Ikeda, R. Funada, K. Sugikawa, Different Stabilities of Liposomes Containing Saturated and Unsaturated Lipids toward the Addition of Cyclodextrins, Org. Biomol. Chem., 14 (22), 5065–5072 (2016). (DOI: 10.1039/C6OB00535G)
不飽和脂質からなるリポソームのほうが飽和脂質からなるものより各種シクロデキストリンに対して安定であることがわかった。また、飽和脂質とジメチル-β-シクロデキストリンの間のヒル係数が1:3~1:4であるのに対して不飽和脂質では1:1.5~1:3であることから、cis-アルケン部位がシクロデキストリンの錯形成を邪魔していることがわかった。
We show that liposomes composed of unsaturated lipids are more stable than those composed of saturated lipids toward DMe-β-CDx DMe-α-CDx and DMe-β-CDx. The Hill coefficient values (n) indicated that the saturated lipid•DMe-CDx complexes had stoichiometric ratios in the range of 1:3‒1:4, while the unsaturated lipid•DMe-CDx complexes had ratios in the range of 1:1.5‒1:3. That is, a cis alkene group in the unsaturated lipids prevented complexation with a second DMe-CDx in the direction of the acyl chain.

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三糖を導入した水溶性クロリンの光線力学活性
A. Narumi, T. Tsuji, K. Shinohara, H. Yamazaki, M. Kikuchi, S. Kawaguchi, T. Mae, A. Ikeda, Y. Sakai, H. Kataoka, A. Inoue, A. Nomoto, J. Kikuchi, S. Yano, Maltotriose-Conjugation to Fluorinated Chlorin Derivative Generating PDT Photosensitizer with Improved Water-Solubility, Org. Biomol. Chem., 14 (14), 3608–3613 (2016). (DOI: 10.1039/C6OB00276E)
マルトトリオースを導入されたクロリンは水溶性であった。そのクロリンは高い生体適合性と長波長領域の光に対して高い吸光度を持ち、その結果高い光毒性を持つことが明らかになった。
A chlorin conjugated with four maltotriose moieties was soluble in water. The chlorin derivative showed an excellent biocompatibility, strong photoabsorption in the longer wavelength regions, and a very high photocytotoxicity compared with the porphyrin derivatives.

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脂質二分子膜表面での金ナノ粒子の一次元組織化
K. Sugikawa, T. Kadota, K. Yasuhara, A. Ikeda, Anisotropic Self-Assembly of Citrate-Coated Gold Nanoparticles on Fluidic Liposomes, Angew. Chem. Int. Ed., 55 (12), 4059–4063 (2016). (DOI:10.1002/anie.201511785)
クエン酸で保護されたアニオン性金ナノ粒子は双性イオン型脂質二分子膜 (リポソーム) の表面に吸着する。吸着した金ナノ粒子は脂質二分子膜の相転移温度以下では孤立分散状態にあるが、相転移温度以上では一次元に組織化した。
Liposomes decorated with gold nanoparticles (AuNPs) were prepared to investigate the assembly manner of AuNPs on the surface of lipid membrane. The adsorbed AuNPs were fixed on the liposome surfaces and did not form an assembled structure below the liposome phase transition temperature (Tm). In contrast, anisotropic assembly of the cAuNPs was observed upon heating the composite solution above Tm, in which the phospholipids are fluid.

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フラーレン含有pH応答性ナノゲルの合成と機能評価
K. Sugikawa, A. Kubo, A. Ikeda, pH-Responsive Nanogels Containing Fullerenes: Synthesis via a Fullerene Exchange Method and Photoactivity, Chem. Lett., 45 (1), 60–62, (2016). (DOI:10.1246/cl.150924)
交換反応法を用いることでpH応答性ナノゲルにフラーレンを導入することに成功した。得られたフラーレン含有ナノゲルはpHに応答した一重項酸素発生能を示し、がん細胞選択的な治療薬としての応用が期待される。
Fullerenes solubilized by γ-cyclodextrins are efficiently transferred to only the swollen state of the nanogel networks, i.e., below a critical swelling pH. The synthesized fullerene-incorporated pH-responsive nanogels efficiently generate activated oxygen (1O2) in a pH-responsive manner when irradiated, indicating their potential for use as PDT photosensitizers. We believe that these findings are critical to the development of fullerene-based PDT applications.

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交換法によるテトラフェニルポルフィリン含有リポソームの調製
A. Ikeda, S. Hino, T. Mae, Y. Tsuchiya, K. Sugikawa, M. Tsukamoto, K. Yasuhara, H. Shigeto, H. Funabashi, A. Kuroda, M. Akiyama, Porphyrin-uptake in Liposomes and Living Cells Using an Exchange Method with Cyclodextrin, RSC Advances, 5 (127), 105279–105287 (2015). (DOI: 10.1039/C5RA24985F)
事前混合法やエタノールインジェクション法ではテトラフェニルポルフィリン(TPP)はリポソーム内に導入できなかった。本研究では、TPP・シクロデキストリン錯体からリポソームや細胞膜へのTPP交換法によってTPP含有リポソームを作製することに成功した。
It is currently not possible to achieve the incorporation of tetraphenylporphyrin (TPP) into a lipid membrane using conventional methods, such as the premixing and the ethanol injection methods. In this study, we have succeeded in the preparation of lipid-membrane-incorporated TPP with a high concentration of TPP using the exchange method for the transfer of TPP from TPP•cyclodextrin complexes to liposomes as well as living cells.

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糖部位を導入したC60の光線力学活性
S. Yano, M. Naemura, A. Toshimitsu, M. Akiyama, A. Ikeda, J. Kikuchi, X. Shen, Q. Duan, A. Narumi, M. Inoue, K. Ohkubo, S. Fukuzum, Efficient Singlet Oxygen Generation from Sugar Pendant C60 Derivatives for Photodynamic Therapy, Chem. Commun., 51 (93), 16605−16608 (2015). (DOI: 10.1039/C5CC07353G)
水溶性のグルコース修飾C60はグルコース修飾アザフラロイドに比べ一重項酸素の発生効率が高いために、HeLa細胞に対してより高い光毒性を有することが明らかになった。
The water-soluble glucose-pendant C60 compound, exhibited high photocytotoxicity toward HeLa cells due to the more efficient singlet oxygen generation as compared with that of glucose-pendant azafulleroids.

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シクロデキストリンによる飽和脂質からなるリポソームの破壊
A. Ikeda, N. Iwata, S. Hino, T. Mae, Y. Tsuchiya, K. Sugikawa, T. Hirao, T. Haino, K. Ohara, K. Yamaguchi, Liposome Collapse Resulting from an Allosteric Interaction between 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrins and Lipids, RSC Advances, 5 (95), 77746−77754 (2015). (DOI: 10.1039/C5RA14970C)
ジメチル-β-シクロデキストリンは他のシクロデキストリンに比べより細胞毒性が高いことが知られている。この原因は細胞膜からのコレステロールの引き抜きのみではなく、脂質分子との相互作用が考えられた。本研究では、ジメチル-β-シクロデキストリンが、脂質分子と正のアロステリック効果をもって、リポソームを崩壊することを明らかにした。
It has been reported that heptakis(2,6-di-O-methyl)-β-cyclodextrin (DMe-β-CDx) exhibits higher levels of toxicity than many other CDxs. The higher toxicity of DMe-β-CDx has been attributed not only to its ability to affect the extraction of cholesterol from cell membrane but also to its ability to interact with lipids. In this study, we have shown that DMe-β-CDx possess the ability to affect the collapse of liposomes. It is noteworthy that these interactions between the lipids and DMe-β-CDx were positive allosterism.

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交換法によるアゾベンゼンおよびスチルベン含有リポソームの調製
A. Ikeda, S. Hino, K. Ashizawa, K. Sugikawa, J. Kikuchi, M. Tsukamoto, K. Yasuhara, Lipid-Membrane-Incorporated Hydrophobic Photochromic Molecules Prepared by the Exchange Method Using Cyclodextrins, Org. Biomol. Chem., 13 (22), 6175−6182 (2015). (DOI: 10.1039/C5OB00240K)
交換法を用いてアゾベンゼンおよびスチルベン含有リポソームの調製に成功した。これらのリポソームは従来法に比べ、長期安定性が向上とゲスト分子の含有量が多くなることが分かった。
We succeeded in producing lipid-membrane-incorporated hydrophobic π-molecules, such as azobenzene (1) and stilbene (2) (LMI1 and LMI2), by the exchange method with a high ratio of [1 or 2]/[lipid] (20 mol%). Advantages of the exchange method are that (i) the long-term stabilities of LMI1 solutions prepared by the exchange method were much higher than those prepared by the classical, premixing method and (ii) the maximum ratio (20 mol%) of LMI2 obtained by the exchange method was two times higher than that obtained by the premixing method.

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